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TOUT EN BAS! Ascenseur expressDes apprentis sorciers de l'ADN inventent une nouvelle génèse

L'alphabet à quatre lettres, la loi universelle qui régit la vie sur Terre depuis 3 milliards d'années

 

    Source : LE MONDE du 01.03.2002

En violant les lois du code génétique, des biologistes et des chimistes ont
modifié la machinerie moléculaire de la synthèse des protéines. Ils
commencent ainsi à créer des éléments vivants qui, naturellement, n'auraient
jamais dû voir le jour sur Terre.

Le moment est historique. Pour la première fois dans l'histoire de la
compréhension et de la maîtrise du vivant, des scientifiques ont entrepris
de créer de nouveaux organismes, des éléments vivants ne correspondant en
rien aux règles du code génétique.

Spécialistes de la biologie moléculaire et de la chimie des protéines, ces
chercheurs ont modifié la structure de l'ADN et des différentes molécules
qui assurent la transcription des messages que porte ce support de
l'hérédité. Ils commencent ainsi à explorer un champ totalement inconnu où
les lois qui ont régi l'évolution de l'ensemble des organismes vivants ne
sont plus respectées.

Un demi-siècle après la découverte, avec le code génétique, des bases de
l'hérédité et de la réplication du vivant, et alors que l'on achève le
décryptage du génome de l'espèce humaine, une nouvelle discipline est en
train de naître. Contrairement aux autres domaines des sciences du vivant,
sa démarche n'est plus uniquement fondée sur la compréhension, la maîtrise
des lois fondamentales de la génétique. Cette forme de rupture avec le
respect de la nature correspond à une idée de départ aussi simple que ses
perspectives sont vertigineuses. En témoigne la publication d'un groupe de
chercheurs japonais dans le numéro de février du mensuel de Nature
Biotechnology.

DES PROGRES RECENTS

L'équipe dirigée par Shigeyuki Yokohama (Université de Tokyo) explique
comment elle est parvenue à intégrer une nouvelle paire d'éléments unitaires
de l'ADN (ou nucléotides) fabriqués par synthèse au sein d'une molécule
d'ADN. Elle a ainsi réussi à élargir et à modifier le code génétique qui, en
temps normal, permet de passer d'un alphabet de quatre lettres (les "bases"
A, C, G, T de l'ADN) à un alphabet de 20 lettres (les acides aminés
constitutifs des protéines). Et cela en impliquant la totalité de la
machinerie moléculaire réalisant la synthèse des protéines.

Cette publication fait suite à une série de progrès récents accomplis dans
l'incorporation de nucléotides de synthèse dans des chaînes d'ADN naturel.
Elle marque une étape importante en fournissant la démonstration que l'on
peut greffer deux nucléotides non naturels dans le processus existant.

Le principe d'une modification volontaire du code génétique n'est pas
nouveau. Il a notamment été envisagé et étudié au début des années 1960 par
Alexander Rich (Massachusetts Institute of Technology). En revanche, la mise
au point de nouvelles techniques de biologie moléculaire et de culture des
cellules hautement performantes rend aujourd'hui possible les premières
réalisations concrètes.

Les deux premières publications marquantes dans ce domaine datent du 20
avril 2001. Le mensuel Sciencerévélait alors les travaux de l'équipe
américaine dirigée par Peter G. Schultz, du Scripps Research Institute de La
Jolla, et de celle, franco-américaine, dirigée par Philippe Marlière,
fondateur de la société Evologic. Ces chercheurs étaient parvenus à créer,
de deux manières différentes, une bactérie Escherichia coline correspondant
plus aux règles du code génétique naturel, et contenant, en son sein, un
acide aminé modifié.

Pour les tenants de cette nouvelle discipline qui prétendent élargir
l'alphabet du vivant, le système que nous connaissons actuellement peut être
modifié et enrichi. Ainsi, en incorporant, comme les chercheurs japonais
sont parvenus à le faire, deux nouveaux nucléotides, S et Y, s'ajoutant à A,
T, C et G, on obtient une nouvelle combinatoire qui bouleverse la donne
traditionnelle et permet d'envisager la création d'organismes vivants aux
propriétés insoupçonnées.

Deux approches sont aujourd'hui privilégiées. La première a pour objectif de
modifier les règles du jeu génétique en transmettant à un ADN naturel (de
quatre nucléotides) des instructions génétiques qui le conduiront à assurer
lui-même la création de précurseurs de nouveaux nucléotides. Cette stratégie
d'"invasion" pourrait conduire à la création d'un organisme à la fois
transformé et autonome doté d'une machinerie qui n'a encore jamais été
observée sur la Terre. Une technique voisine, dite d'"enclave", ne s'attaque
pas au système de codage génétique naturel lui-même mais introduit, au sein
de l'organisme, un système génétique différent agissant sur la synthèse des
protéines.

LA REECRITURE DE LA GENESE

La seconde approche consiste à bâtir artificiellement des machineries
microscopiques complètes. Ces dernières comprennent tout le nécessaire, de
l'ADN contenant des nucléotides de synthèse non naturels jusqu'à la
traduction de ce nouveau code sous forme de nouvelles protéines. Ces travaux
sont privilégiés par des équipes plus proches de la chimie. En misant sur
une reconstruction artificielle, elles s'opposent aux premières qui parient
d'emblée sur une forme de plasticité du vivant qui leur assurera de pouvoir
diriger une nouvelle évolution.

Dans les deux cas, le principal objectif est l'obtention de protéines
chimériques n'existant pas dans la nature et dont les propriétés espérées
pourraient avoir de multiples applications industrielles ou médicales. On
compte aujourd'hui une dizaine d'équipes spécialisées dans ce nouveau champ
de recherche aux Etats-Unis, au Japon, en Allemagne et en France. Leurs
progrès sont observés par plusieurs géants de l'industrie pharmaceutique
comme Roche ou Merck même si rien ne permet encore de situer avec précision
quand pourront émerger les premières applications concrètes.

Conscients de l'importance des travaux qu'ils mènent et qui font d'eux de
véritables démiurges, plusieurs responsables de cette nouvelle discipline ne
craignent pas, pour définir leur nouveau champ d'activité, d'avoir recours à
des métaphores empruntant au vocabulaire religieux. C'est ainsi que
l'élargissement du code devient pour certains la réécriture de la Genèse
tandis que d'autres estiment qu'ils poursuivent et complètent l'ouvre de la
création comme Dieu aurait pu le faire, s'il n'avait préféré se reposer le
septième jour...

Reste, pour l'heure, un problème majeur : celui de l'encadrement de travaux
dont le caractère potentiellement dangereux ne peut être ni ignoré ni
sous-estimé. A l'abri de leur originalité, ils échappent aux systèmes
d'autorisation et de contrôle en vigueur. D'où l'urgence de prendre en
compte, au-delà de la manipulation génétique du vivant, la possibilité de
transgresser des lois que l'on tenait, hier encore, pour immuables.

Jean-Yves Nau

Sommaire de la page

L'alphabet à quatre lettres, la loi universelle qui régit la vie sur Terre depuis 3 milliards d'années

Le code génétique n'a pratiquement pas évolué depuis les formes de vie les
plus primitives. S'agit-il d'un optimum atteint par la nature ou du résultat
d'un accident de parcours ?

En introduisant deux nouvelles lettres dans l'alphabet de la vie, c'est bien
une loi universelle - et, croyait-on jusqu'alors, intangible - que viennent
de violer les chercheurs de l'université de Tokyo.

Qu'il s'agisse de l'homme, du crapaud, du platane ou de la plus simple
bactérie, tous les êtres vivants écrivent leur histoire dans une même langue
biologique, dont l'alphabet possède quatre lettres et quatre seulement. Ce
sont celles de l'ADN (acide désoxyribonucléique), le support de l'hérédité,
dont l'interminable double hélice résulte de la succession de molécules de
sucre (le désoxyribose) sur lesquelles peuvent être fixés quatre éléments
distincts, les "bases nucléiques": A (adénine), C (cytosine), G (guanine) et
T (thymine).

Quatre lettres, pas une de plus. Leur enchaînement détermine le message
héréditaire et donc, pour un gène donné, la structure du produit dont il
gouverne la synthèse. Car l'ADN, cantonné dans le noyau des cellules, ne
servirait à rien s'il ne commandait la fabrication de milliers de
protéines - enzymes, hormones, neuropeptides - qui, une fois lâchées dans
l'organisme, constituent les véritables effecteurs de la vie cellulaire.

Mais, pour passer du gène à la protéine correspondante, il faut changer de
langue. Les protéines, en effet, sont formées d'un enchaînement de molécules
dites "acides aminés", et il en existe dans la nature vingt types
différents. Ecrit à l'aide de quatre lettres, comment le message génétique
est-il traduit en langage protéique, composé, lui, d'un alphabet de vingt
lettres ? C'est là toute l'originalité du code génétique, décrypté, en 1967,
par Marshall Nirenberg.

Ce code, comment fonctionne- t-il ? Groupées trois par trois (soit, dans
l'ordre, soixante-quatre combinaisons), les bases nucléiques A, C, G, T
forment des mots. Et chacun de ces triplets, appelés "codons", commande à
son tour la présence d'un acide aminé dans la chaine protéique. Soixante-
quatre codons pour vingt acides aminés, bien sûr, cela fait trop. Plusieurs
triplets peuvent donc coder pour le même acide aminé (on dit que le code est
"dégénéré"), mais à chaque triplet de bases correspond un acide aminé et un
seul. De même que les phrases prennent un sens différent selon le nombre et
l'ordre des mots qui les composent, la combinaison le long de la molécule
d'ADN de ces soixante-quatre codons, gouverne ainsi la synthèse de milliers
de phrases protéiques, toutes différentes les unes des autres.

Mais pourquoi ce code, dont les évolutionnistes considèrent qu'il existe en
l'état depuis au moins trois milliards d'années, a-t-il cette forme et pas
une autre ? Pourquoi quatre bases, pourquoi vingt acides aminés, pourquoi
des codons formés de trois bases ? La réponse est loin d'être évidente.

DES CONTRAINTES BIOCHIMIQUES

"Si le code génétique n'a pratiquement pas évolué depuis les formes de vie
les plus primitives, c'est sans doute parce qu'il représentait une sorte
d'optimum par rapport aux conditions biologiques qui avaient existé
auparavant. Les premiers systèmes vivants ont dû tâtonner et se
perfectionner peu à peu, jusqu'à son invention", suggère André Brach,
spécialiste des origines de la vie au Centre de biophysique moléculaire du
CNRS (Orléans). Pour le vivant, ajoute- t-il, la mise en place de ce code
constitua alors un "moteur" d'autant plus formidable qu'il garantissait,
grâce aux deux alphabets (nucléique et protéique) dont il assurait la
liaison, la séparation de deux fonctions essentielles : "le "plan de
montage" biologique de l'organisme, stocké dans l'ADN et l'ARN, et le
système de copie permettant de fabriquer à volonté les protéines
correspondantes, qui sont les véritables outils chimiques de la cellule".

Peut-on pour autant affirmer que le code génétique est le plus efficace qui
puisse exister ? Puisqu'à plusieurs codons peut correspondre un même acide
aminé, l'optimisation maximale du système suppose une correspondance
parfaite entre l'usage des acides aminés dans les protéines et le nombre de
codons qui leur sont associés. Or ce n'est pas toujours le cas. Ainsi
l'arginine, acide aminé peu utilisé dans la composition des protéines,
est-il contrôlé par six codons distincts. Tandis que la lysine, l'asparagine
et l'acide glutamique, tous trois très fréquents, ne possèdent chacun que
deux codons. On peut donc imaginer l'existence d'un meilleur code génétique.
D'où l'hypothèse, défendue par de nombreux chercheurs, d'un "gel" -
accidentel ou forcé - de sa composition, qui serait survenu au cours de
l'évolution.

"En réussissant à introduire deux bases non naturelles dans un système
biologique, l'équipe de Shigeyuki Yokoyama a précisément fait la preuve que
le code génétique n'était pas absolument figé, et qu'il pouvait prendre une
autre configuration si la situation l'exigeait", souligne Bernard Barnier,
exobiologiste au Centre de biophysique moléculaire d'Orléans. Selon ce
spécialiste, le code serait devenu ce qu'il est à la suite d'une succession
de contraintes biochimiques, dues notamment à la mise en place des voies
métaboliques, extrêmement complexes, menant à la fabrication des acides
aminés. Un mélange de hasard et de nécessité dont le résultat, pendant plus
de trois milliards d'années, est resté inchangé.

Catherine Vincent
----------------

A quelques exceptions près

Comme toutes les règles, celles qui régissent le code génétique souffrent
d'exceptions. La plus notable concerne les mitochondries des mammifères. Ces
petits organites chargés de la respiration cellulaire possèdent en effet
leur propre génome, qui code pour une dizaine de protéines. Et, dans ces
gènes, les codons UGA, AGA et AGG ont une autre signification que dans le
code universel.

D'autres organismes, pour l'essentiel assez primitifs, présentent également
des modifications. Chez Paramecium, ainsi que chez ses cousins Tetrahymena
et Stylonichia lemnae, les codons UAA et UAG codent par exemple pour la
glutamine au lieu d'être des codons stop (qui, dans le code universel,
ordonnent la fin de la synthèse protéique). Ces trois protozoaires ciliés
représentent sans doute un embranchement évolutif très ancien et constituent
peut-être une des rares familles vivantes à utiliser un code ancestral.

. ARTICLE PARU DANS L'EDITION DU MONDE DU 02.03.2002

"Lorsque les rivières cesseront de couler... Lorsque les arbres seront tous abattus... Les animaux tous exterminés... L'homme découvrira qu'il ne se nourrit pas d'argent."

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